Χρήστος Εμμανουηλίδης

Όλη η προσπάθεια του ανθρώπου στον χώρο της επιστήμης ουσιαστικά αποτελεί προβολή της ανάγκης του νου για λογική τάξη σε ένα φυσικό σύμπαν, το οποίο είναι χαώδες.  Απαιτούμε να επιβάλουμε σαφείς κανόνες καρτεσιανού τύπου στον περιβάλλοντο χώρο, που αποδεικνύεται τόσο πιο ρευστός, πολύπλοκος και ανερμήνευτος, όσο περισσότερο προσπαθούμε. Ετσι διατυπώνουμε θεωρίες και συμπεράσματα, σε μια αγωνιώδη προσπάθεια να κατανοήσουμε τα μυστικά του, συχνά με ενθουσιασμό για τις ανακαλύψεις μας, ξεχνόντας ότι πιθανότατα οι θεωρίες αυτές θα καταρριφθούν στο μέλλον.  Όσο θεμιτές και ουσιαστικές είναι οι  προσπάθειες για τελειοποίηση της γνώσης άλλο τόσο πρέπει να είναι κανείς προσεκτικός για την αποφυγή λαθών που ελλοχεύουν, όταν αβασάνιστα υιοθετούνται τα σχετικά πάντα συμπεράσματα.  Τα παραπάνω ισχύουν πολύ περισσότερο στον χώρο των βιολογικών φαινομένων, όπου υπεισέρχεται και ο παράγοντας της βιολογικής και περιβαλλοντολογικής ποικιλότητας, μια πλειάδα δηλαδή άγνωστων και απρόβλεπτων μεταβλητών. Ειδικότερα στον χώρο της ιατρικής, τα πράγματα είναι περισσότερο ολισθηρά γιατί εμπλέκεται η ευγενής επιθυμία των ιατρών-ερευνητών να ευεργετήσουν την ανθρωπότητα μέσω βελτιώσεως των θεραπευτικών μεθόδων, με άλλα λόγια, ένας πολύ κατανοητός αλλά ιδιαίτερα ισχυρός παράγων μεροληψίας. Και επειδή τα πορίσματα της ιατρικής έρευνας πρέπει να ερμηνευτούν και να ενταχθούν στο οπλοστάσιο του ιατρού-θεραπευτή, η καλοπροαίρετη αυτή μεροληψία μπορεί να πολλαπλασιαστεί και από τον θεραπευτή, που επιδιώκει να βοηθήσει τον ασθενή του.

 

Στις φυσικές επιστήμες, μέρος της οποίας είναι και η βιολογία ενώ υποσύνολο αυτής μπορεί να νοηθεί και η ιατρική έρευνα, τη βάση για την επιστημονική πρόοδο αποτελεί η παρατήρηση και κυρίως το πείραμα. Οτιδήποτε γίνεται γενικώς αποδεκτό πρέπει να ελέγχεται και να τεκμηριώνεται πέραν πάσης αμφιβολίας. Οπως σε άλλες επιστήμες, η πρόοδος της κλινικής ιατρικής στηρίζεται στην εμπειρική έρευνα που κοινά ονομάζεται κλινική μελέτη, αλλά δεν παύει όμως να είναι ένα κλινικό πείραμα. Έτσι όπως κάθε πείραμα που μπορούμε να φανταστούμε, η εκάστοτε κλινική μελέτη έχει συγκεκριμένους όρους, στόχους και δυνατότητες.  Θέτει ένα πολύ συγκεκριμένο ερώτημα, μη αξιώνοντας να το αποδείξει πέραν κάθε αμφιβολίας, αλλά με επίγνωση της σχετικότητας της δυνατότητας εξαγωγής ασφαλών συμπερασμάτων στο χώρο της βιολογίας, να καταδείξει δηλαδή απλώς την ισχυρή πιθανότητά του, αυτό που όλοι μας ξέρουμε σαν  1-p=0,95.  Αυτήν την επιστημονικού τύπου μετριοπάθεια που εμείς οι γιατροί χρωστάμε στους στατιστικολόγους, συχνά πάλι εμείς οι ίδιοι καταστρατηγούμε, πάντα βέβαια καλοπροαίρετα.  Συχνά η βιασύνη για εξαγωγή χρήσιμων συμπερασμάτων για τους ασθενείς μας μπορεί να οδηγήσει σε στρεβλή κατανόηση του ζητούμενου, που είναι η ορθή θεραπευτική προσέγγιση.

 

 

Μια αρκετά συζητημένη και ολοένα μειούμενη κατηγορία σφαλμάτων οφείλεται στην πλημμελή εκτίμηση της στατιστικής μιας κλινικής μελέτης.  Βέβαια έχουν γίνει πολλές πρόοδοι τον τελευταίο καιρό χάρις στην ευασθησία των ογκολόγων στο θέμα αυτό και στα συχνά σεμινάρια.  Αξίζει να αναφερθεί κανείς σε ένα λάθος που παρατηρείται ακόμα και σε διεθνή συνέδρια.  Οταν γίνεται μια μελέτη σύγκρισης δύο θεραπειών, και εμφανίζεται μια διαφορά θεραπευτικής αξίας, ας πούμε, της τάξης του 15% με p=0,06, συχνά ο παρουσιαστής αλλά και οι αποδέκτες της μελέτης καταλήγουν στο πιθανότατα εσφαλμένο συμπέρασμα ότι δεν υπάρχει διαφορά μεταξύ των δύο θεραπειών.  Αυτή η δήλωση είναι μια ανακρίβεια που υποκρύπτει την, αν θέλετε, συναισθηματική στάση του ιατρού-θεραπευτή μπροστά στην απογοήτευσή του να αποδείξει ότι η καινούργια θεραπεία είναι καλύτερη.  Ας σκεφτούμε όμως ότι ο όρος απόδειξη εδώ δεν είναι ισοδύναμος με την μαθηματική απόδειξη. Στα μαθηματικά, ότι δεν αποδεικνύεται μεγαλύτερο, είναι υποχρεωτικά μικρότερο ή ίσο.  Στο δικό μας πεδίο, απόδειξη νοείται μια υποδεέστερη δήλωση που σχετίζεται με μια αυθαιρέτως τεθείσα πιθανότητα λάθους 5%.  Αυτό το όριο είναι μια γενική σύμβαση που εμπεριέχει αυθαιρεσία και δεν συνδέεται με κανένα έλλογο στοιχείο.  Δεν υπάρχει κάτι το ιερό και θέσφατο στο p=0,05.  Αν φανταστούμε ένα ανθρώπινο είδος με έξι δάκτυλα ανά παλάμη, ίσως η σύμβασή μας να ήταν στο 0,06, οπότε η ακριβώς ίδια μελέτη θα ήταν θετική. Αρα το σωστό συμπέρασμα της μελέτης, αυτό δηλαδή που θα καταλάβαινε ένας μη συναισθηματικά εμπλεκόμενος επιστήμονας – μη θεραπευτής, είναι ότι η διαφορά μεταξύ των δύο θεραπειών, αν υπάρχει, δεν κατέστη δυνατόν να αποδειχτεί με περιθώριο λάθους λιγότερο από 5%.  Δηλαδή το ερώτημα μένει αναπάντητο.  Αν η μελέτη είχε μεγαλύτερη ισχύ ίσως κατέληγε σε πιο ισχυρή πιθανότητα διαφοράς.  Σίγουρα μια τέτοια καινούργια θεραπεία δεν μπορεί να απορριφθεί αβασάνιστα. Απομένει στην ιατρική κοινότητα να κρίνει αν θα απορρίψει την προσπάθεια να αποδείξει περαν του συμβατικού ορίου του 5% την πιθανή διαφορά, αν θα εκτιμήσει ότι δεν αξίζει τον κόπο μια τέτοια προσπάθεια, ή ακόμα αν θα υιοθετήσει μια σχεδόν θετική μελέτη εφόσον το κρινόμενο όφελος είναι σημαντικό, ή καλύτερα αν η σχέση οφέλους/κόστους είναι ευνοϊκή.  Τα κριτήρια εδώ είναι αναγκαστικά υποκειμενικά.

Ποτέ δεν πρέπει να ξεχνάμε ότι μια κλινική μελέτη είναι ένα πείραμα που αφορά  συγκεκριμένη ομάδα ασθενών που θεραπεύονται κάτω από ορισμένες συνθήκες.  Η μεταφορά των αποτελεσμάτων ενός πειράματος στην καθημερινότητα, φυσικά και πρέπει να γίνεται ώστε να προχωρά η θεραπευτική, με πλήρη όμως επίγνωση των περιορισμών και των ανασφαλειών που υπάρχουν, και με αποφυγή δογματικών θέσεων.  Μια εντυπωσιακά θετική μελέτη δημιουργεί προφανώς μια μεγάλη πίεση για πιστή εφαρμογή από το ιατρικό κοινό.  Αν μια τέτοια μελέτη υιοθετηθεί, είναι δηλαδή «practice changing», οφείλουμε να την μελετήσουμε στις λεπτομέρειές της πριν την αποδεχτούμε ανεπιφύλακτα.                              Ας υποθέσουμε μια μελέτη σύγκρισης ενός καινούργιου φαρμάκου με μια υποδεέστερη καθιερωμένη θεραπεία που καταδεικνύει πέραν πάσης αμφιβολίας την ανωτερώτητα του καινούργιου φαρμάκου στην διατήρηση της ύφεσης αλλά ακόμα και στην συνολική επιβίωση.  Πολλοί θα υιοθετούσαν αμέσως και άκριτα το φάρμακο αυτό σαν θεραπεία πρώτης γραμμής.  Ομως, μπορεί μέχρι να κυκλοφορήσει το φάρμακο να έχουν γίνει διαθέσιμα και άλλα φάρμακα που φαίνεται ότι υπόσχονται το ίδιο, τα οποία δεν ήταν διαθέσιμα στους ασθενείς της κύριας μελέτης.  Επίσης μελετώντας την μελέτη, παρατηρούμε ότι το πειραματικό καλύτερο φάρμακο ουδέποτε ήταν διαθέσιμο στην ομάδα ελέγχου.  Επομένως, σωστότερο είναι να ισχυριστεί κανείς ότι μια τέτοια μελέτη δεν υποχρεώνει τον θεραπευτή να χρησιμοποιήσει το φάρμακο αυτό στην πρώτη γραμμή. Το κλινικό πείραμα δεν αντιστοιχεί στην καθημερινότητα της κλινικής πράξης.  Η μελέτη απέδειξε βέβαια ότι ασθενείς που πήραν το καλύτερο φάρμακο πήγαν καλύτερα από ασθενείς που δεν το πήραν.  Η δεύτερη όμως ομάδα είναι μια τεχνητή ομάδα του κλινικού πειράματος που δεν αντιστοιχεί στην κλινική καθημερινότητα.  Αρα τα δεδομένα της μελέτης αυτής, χωρίς να αγνοούνται, πρέπει να εξετάζονται με κριτικό πνεύμα.  Ίσως αν υπήρχε μια ομάδα ασθενών που πρώτα έλαβαν την συμβατική θεραπεία και μετά το καινούργιο φάρμακο να είχαν μια ακόμα καλύτερη ολική επιβίωση.  Η μελέτη αδυνατεί να μας απαντήσει αυτό το ερώτημα γιατί το κλινικό πείραμα δεν αποσκοπούσε από τον σχεδιασμό του να μας πει πώς πρέπει να θεραπεύουμε την νόσο, αλλά μόνο να αναδείξει το καινούργιο φάρμακο.  Αυτα είναι δύο διαφορετικά ζητήματα που δεν πρέπει να συγχέονται.  Ειναι βέβαια το ερώτημα που θέλουν να απαντήσουν οι μελέτες sequencing, που αν είναι καλά σχεδιασμένες μπορεί να είναι πιο χρήσιμες κλινικά.

Ενα σχετικό αλλά αντίστροφο πρόβλημα αποτελεί για παράδειγμα  η εισαγωγή ενός θεραπευτικού στην πρώτη γραμμή θεραπείας σε σύγκριση με συμβατική θεραπεία, όπου όμως είναι διαθέσιμο και στην ομάδα σύγκρισης μετά την επιδείνωση της νόσου (cross-over).  Αν μια τέτοια μελέτη δείξει αύξηση της ύφεσης χωρίς αύξηση της επιβίωσης, το φαινομενικά προφανές συμπέρασμα, ότι το καινούργιο φάρμακο δεν αυξάνει την ολική επιβίωση, μπορεί να είναι σφαλερό.  Το κλινικό πείραμα εν προκειμένω δεν ήταν αρκετά ελεγχόμενο για να απαντήσει στο ερώτημα εαν η προσθήκη του φαρμακου στην φαρμακευτική μας φαρέτρα αυξάνει την επιβίωση των ασθενών. Το μόνο που μας λέει είναι ότι η χορήγησή του στην πρώτη γραμμή δεν είναι υποχρεωτική για την αύξηση της επιβίωσης, αν υπάρχει.  Δηλαδή, η μελέτη αυτή δεν αποκλείει το ενδεχομενο να είναι η επιμήκυνση της επιβίωσης η ίδια, ανεξαρτήτως του πότε χορηγείται το φάρμακο.  Φυσικά δεν αποκλείεται και το αντίθετο, δηλαδή να μην υπάρχει όφελος στην επιβίωση (μαθηματικά σκεπτόμενοι είναι το ίδιο, μηδενική αύξηση και στις δύο περιπτώσεις).  Στην κλινική πράξη έχουμε προσθέσει αρκετές φορές φάρμακα ή πρακτικές χωρίς πλήρως τεκμηριωμένο όφελος στην επιβίωση.

Τα παραπάνω παραδείγματα αναδεικνύουν λίγα μόνο από τα προβλήματα της εφαρμογής των κλινικών μελετών στην κλινική πράξη.  Πρέπει να γίνει κατανοητό ότι οι κλινικές μελέτες είναι κλινικά πειράματα με συγκεκριμένες προδιαγραφές και στόχους που παράγουν ψήγματα γνώσης, βολιδοσκοπώντας τρόπον τινά το βιολογικό φαινόμενο της νόσου και της θεραπείας της. Οι κλινικές μελέτες, ακόμα και αν το διατείνονται, δεν γίνονται για να υπαγορεύουν την κλινική πράξη, αλλά να την διευκολύνουν παρέχοντας χρήσιμες πληροφορίες στον θεραπευτή, που πρέπει πάντα να διατηρεί την αμεροληψία του και τον στρατηγικό έλεγχο της θεραπείας του συγκεκτριμένου ασθενούς.  Η υιοθέτηση οποιωνδήποτε συμπερασμάτων πρέπει να γίνεται κριτικά, χωρίς δογματισμούς, και με τόσο λεπτομερέστερο έλεγχο των μελετών, όσο πιο σημαντικές είναι.  Καλούμαστε στην κλινική πράξη  να χειραγωγούμε εμείς τα πορίσματα των μελετών και όχι το αντίστροφο.   Τα να ασκούμε ιατρική με βάση τα συμπεράσματα (evidence-based medicine) είναι φυσικά το ορθό, αλλά το δύσκολο είναι να διακρίνουμε ποιά είναι τα πραγματικά συμπεράσματα.  Η γνώση παραμένει χαλεπή και η κρίση σφαλερή.