Χρήστος Εμμανουηλίδης
Ογκολόγος Παθολόγος
ΙΔΚ, Πρόεδρος Ογκολογικού Συμβουλίου
Αναπλ. Καθ. Παν. Καλιφόρνιας UCLA (πρώην)
Ιστορική αναδρομή
Το ότι ο οργανισμός ο ίδιος προσπαθεί να απαλλαγεί από τον καρκίνο μέσω του ανοσοποιητικού συστήματος ήταν από παλιά γνωστό, τόσο από πειραματικά δεδομένα, όσο και από τις σπάνιες περιπτώσεις ανθρώπων που μπόρεσαν να αυτοϊαθούν. Ήδη από την δεκαετία του 1980 χρησιμοποιήθηκαν δύο ανοσοδιεγερτικές ουσίες, η ιντερφερόνη και η ιντερλευκίνη-2 για την αντιμετώπιση του καρκίνου. Και οι δύο ουσίες ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα, κυρίως τα λεμφοκύτταρα που γίνονται πολύ πιο δραστικά. Την εποχή εκείνη, ενθουσιασμένη ερευνητές πίστευαν ότι είχαν βρει την απάντηση στο πρόβλημα του καρκίνου, γρήγορα όμως παρατηρήθηκε ότι παρά την έντονη διέγερση των λεμφοκυττάρων, η ωφέλεια περιοριζόταν κυρίως σε λίγους ασθενείς με μελάνωμα και καρκίνο του νεφρού.
Στην συνέχεια αναπτύχθηκε εκτεταμένη κλινική έρευνα αναρίθμητων αντικαρκινικών εμβολίων. Αρκετά από αυτά απασχόλησαν τον τύπο και απέκτησαν μεγάλη δημοσιότητα. Πάλι όμως, παρά τους αρχικούς ενθουσιασμούς, γρήγορα διαπιστώθηκε ότι τα αποτελέσματα ήταν πενιχρά. Ενώ η θεωρία ήταν σωστή, στην πράξη κάτι δεν πήγαινε καλά. Προφανώς κάτι μας ξέφευγε.
Πρόοδος στην κατανόηση του ανοσοποιητικού συστήματος
Την απάντηση τελικά μας την έδωσε η ανάπτυξη της επιστήμης της ανοσολογίας. Η λειτουργία της εξειδικευμένης ανοσολογίας βασίζεται στην αναγνώριση των αλλοιωμένων πρωτεϊνών του καρκίνου από τα λεγόμενα δενδριτικά κύτταρα, την παρουσίασή τους στα Τ-λεμφοκύτταρα, την εκπαίδευσή τους ώστε να αναγνωρίζουν τον στόχο,, την ενεργοποίηση και πολλαπλασιασμό τους. Τέλος τα εκπαιδευμένα λεμφοκύτταρα περιπολούν σε όλο το σώμα και επιτίθενται στα κακοήθη κύτταρα του καρκίνου που φέρουν την αλλοιωμένη πρωτεΐνη, καταστρέφοντάς τα.
Η πρόοδοι της επιστήμης έδειξαν ότι η διαδικασία της ανοσοθεραπείας, εκτός από την ενεργοποίηση περιλαμβάνει και μηχανισμούς αναστολής. Σε κάθε βήμα της παραπάνω ακολουθίας, υπάρχει ένας διακόπτης ανάσχεσης που χρησιμεύει στην αποφυγή της υπερβολικής διέγερσης. Ο πρώτος μηχανισμός που ερευνήθηκε ήταν μέσω του παράγοντα CTLA4 ο οποίος εμπόδιζε την ενεργοποίηση των λεμφοκυττάρων. Πράγματι, η ανάπτυξη αντισωμάτων κατά του παράγοντα αυτού, κατόρθωσε την αδρανοποίηση του ανασταλτικού αυτού μηχανισμού και την βελτίωσε των αποτελεσμάτων στο μεταστατικό μελάνωμα Σε μερικούς μάλιστα ασθενείς παρατηρήθηκε πλήρης εξαφάνιση της νόσου που διαρκεί για πολλά χρόνια ως τώρα. Ήταν μια καλή αρχή.
Πως τα καρκινικά κύτταρα αποφεύγουν τα λεμφοκύτταρα
Σε επόμενο στάδιο διαπιστώθηκε ότι τα ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα έχουν στην επιφάνειά τους έναν άλλον παράγοντα που ονομάζεται PD-1. Ο παράγοντας αυτός λειτουργεί σαν διακόπτης που αν ενεργοποιηθεί τα καταστέλλει. Πολλοί έξυπνοι καρκίνοι εμφανίζουν την επιφάνεια των κυττάρων τους τον ενεργοποιητή αυτού του διακόπτη (λέγεται PDL-1). Έτσι, όταν τα λεμφοκύτταρα προσεγγίζουν για να επιτελέσουν το έργο τους, η παρουσία του PDL-1 κάνει τα λεμφοκύτταρα να παραλύουν. Ο πονηρός όγκος εξημερώνει τα αγριεμένα λεμφοκύτταρα και τα κάνει άκακα προβατάκια.
ΟΙ νέες ανοσολογικές θεραπείες
Η ανακάλυψη του μηχανισμού αδρανοποίησης των λεμφοκυττάρων μέσω του υποδοχέα PD-1, οδήγησε γρήγορα σε ανάπτυξη από την φαρμακευτική βιομηχανία αντισωμάτων που όταν δίδονται στον άνθρωπο μπορούν να αδρανοποιήσουν αυτόν τον μηχανισμό αναστολής. Έτσι γίνεται επιτρεπτό στα λεμφοκύτταρα να αναπτύξουν επιτέλους την αντικαρκινική τους δράση. Οι πρώτες μελέτες σε καρκίνο του νεφρού και σε μελάνωμα έδωσαν εντυπωσιακά αποτελέσματα με σημαντική αύξηση της μείωσης των μεταστατικών όγκων και διατήρηση του ελέγχου της νόσου για μακρύ χρονικό διάστημα.
Μετά τις πρώτες επιτυχίες τα αντισώματα αυτά δοκιμάστηκαν και σε πιο «δύσκολους» όγκους, όπως ο καρκίνος του πνεύμονα. Η ανοσοθεραπεία σε υποτροπιάζοντα καρκίνο πρακτικά διπλασιάζει τις ανταποκρίσεις και την μακροχρόνια επιβίωση σε σχέση με την χημειοθεραπεία. Και εδώ αποδείχθηκε ότι η απελευθέρωση της δράσης των λεμφοκυττάρων του οργανισμού έχει ευεργετικά αποτελέσματα, επιτυγχάνοντας πάλι μείωση των όγκων και αύξηση του διαστήματος ελέγχου του καρκίνου. Είναι εντυπωσιακό πως το ανοσολογικό σύστημα του οργανισμού μπορεί να επιτεθεί και να ελέγξει, έστω και προσωρινά, ανθεκτικούς όγκους όπως ο καρκίνος του πνεύμονα.
Προς το παρόν έχουν εγκριθεί στην Ελλάδα η πεμπρολιζουμάμπη (Keytruda™) και η νιβολουμάμπη (Opdıvo™) για την θεραπεία των παραπάνω κακοηθειών. Πολλά άλλα παρόμοια αντισώματα είναι υπό μελέτη και αναμένεται να κυκλοφορήσουν στους επόμενους μήνες ή χρόνια. Οι κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η ανοσοθεραπεία θα είναι δραστική σε μεγάλη ποικιλία όγκων , όπως αναμένεται άλλωστε, αφού ο μηχανισμός είναι θεωρητικά ανεξάρτητος του είδους του όγκου. Έτσι στην Αμερική υπάρχει έγκριση για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης και για το λέμφωμα Hodgkin. Eενθαρρυντικά αποτελέσματα έχουμε και στον μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, τον καρκίνο του φάρυγγα, ακόμα και σε περιπτώσεις καρκίνου του εντέρου και του πεπτικού συστήματος και πολλούς άλλους. Οι έρευνες έχουν δείξει ότι όσο πιο πολλές μεταλλάξεις έχει ένας καρκίνος, τόσο περισσότερο δραστικές είναι αυτές οι θεραπείες.
Συμπέρασμα
Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι οι καινούργιες ανοσολογικές θεραπείες αποτελούν ένα σημαντικό βήμα προόδου και μια ελπιδοφόρα προοπτική για τους ασθενείς μας. Είμαστε όμως ακόμα στην αρχή μιας όμορφης περιπέτειας. Χρειάζεται περαιτέρω έρευνα για να ανακαλυφθούν οι βέλτιστοι τρόποι χρήσης των θεραπειών αυτών, πιθανοί θεραπευτικοί συνδυασμοί με άλλα φάρμακα και ακόμα μηχανισμοί αντίστασης των καρκινικών κυττάρων. Γιατί σχεδόν σε κάθε θεραπευτική μας δράση, ο καρκίνος αναπτύσσει μηχανισμούς αντίστασης που πρέπει να υπερνικηθούν σε δεύτερο χρόνο. Στο μεταξύ, με την χρήση αυτών, αλλά και άλλων φαρμάκων, πετυχαίνουμε τον όχι ευκαταφρόνητο, ενδιάμεσο στόχο: να γίνει ο καρκίνος μια όχι θανάσιμη χρόνια νόσος.
